ELITE 약물전달기술의 Proof-of-Concept(PoC)? 형광 화합물, 방사성동위원소 표지 화합물을 아용하여 인테그린 αVβ3/αVβ5 표적 리간드가 장착되어 있는 ELITE 약물전달체의 암세포 표적 및 세포 내 약물 전달 효율을 U87MG 교모세포종 세포 및 U87MG xenograft model에서 검증함.BIK-E715의 PoC? ELITE 약물전달기술이 적용되고 인테그린 αVβ3/αVβ5 표적 리간드와 alkylating agent 테모졸로마이드가 장착되어 있는 BIK-E715의 암세포 표적 및 세포 내 약물 전달 효율을 U87MG 교모세포종 세포 및 U87MG xenograft model에서 검증함.? 최적의 1제/2제 조합 검증BIK-E715의 작용기전 확립? BBB 통과 효율? P-glycoprotein/BCRP와의 상호작용? 암 세포/조직 전달효율? 약물-MGMT 상호관계? 약물에 의한 O6-methylguanine DNA adducts의 변화? 테모졸로마이드 내성 세포 및 xenograft model에서 항암활성 검증? 추가 작용기전 조사- 항인테그린 αVβ3/αVβ5 효과- 유리 테모졸로마이드에 의한 혈관내피세포 손상 기전BIK-E715의 제제 최적화 및 제형 안정성 확립? 최적의 1제/2제 조합 검증? Salt form 변경에 의한 용해도 개선? 장기 안정성 시험 및 개선 연구? 공정개선 및 생산수율 관리- 정제법 개선- 생산수율 증대 및 공정 최적화? 최종 제품의 배치별 품질관리- 품질관리기준에 적합 여부 확보- 장기보관 안정성시험 실시로 보관 관리 기초 자료 확보특허전략 수립? 약물전달기술 및 관련 기술 특허 동향 조사? FTO 분석? 특허 회피 전략 구체화 및 실행? 향후 특허 전략 및 추가 특허 확보 방안 수립? 추가 사업화 전략 수립약동학, 유효성, 독성 등 비임상시험? 약동학 시험(metabolic stability; plasma stability; CYP inhibition; PK study(mouse, rat, dog) 등)? 유효성 시험(In vitro/In vivo efficacy)? 독성 시험 - 일반독성: Dose range finding toxicology study, 4 wk GLP toxicology study - Genotoxicity - Safety pharmacology? 자체 시험(유효성)과 공인 GLP 기관의 시험(약동학, 독성, 유효성) 병행CMC(생산공정 개발 및 제조품질관리) 확립: Drug substance(원제) 및 Drug product(제제)[품질기준 정립]? 주요 원재료, 시약, 용매 - 규격 설정과 그에 따른 시험법 수행, 약전 시험법 또는 그에 준하는 시험법 확보? 각 스텝별 기준 및 시험방법 확립? 최종 제품의 기준 및 시험 방법 확립 - 밸리데이션으로 유효성 확보 - 성적 항목의 근거 마련 - 규정에 의한 최종 성적 항목 설정 (잔류용매시험, 미생물시험 추가 외)
